Une initiative de recherche ambitieuse financée par la CE sur l’épigénétique qui progresse vers la biologie des systèmes 5

Comment fonctionne une étiquette épigénétique?

Alors que différents modèles sont discutés, la question est mieux expliquée provisoirement par un exemple classique et simplifié (1, 2): les groupes phosphate reliant les nucléotides d’une chaîne d’ADN sont chargés négativement. Dans l’ADNdb nu, ils se repousseraient et l’ADN représenterait une conformation «chromatine ouverte». Cependant, les extrémités N extrudées des nucléosomes sont chargées positivement. Ainsi, dans la chromatine constituée uniquement d’ADN et de nucléosomes, les extrémités N-terminales de l’histone positive interagiraient avec les groupes phosphate négatifs de sorte que la chromatine est hautement compactée («chromatine fermée»). Il existe des niveaux élevés d’histones de liaison H1 dans cette chromatine. Dans un environnement chromatinien fermé, les gènes ne peuvent pas être transcrits car les facteurs de transcription sont stériquement empêchés de déclencher la synthèse d’ARNm – les gènes sont «réduits au silence». La chromatine condensée peut cependant être relâchée en liant de manière covalente des groupes acétyle (CH3COO-) en particulier aux groupes amino de Lys des histones de cœur H3 et H4. L’acétylation apporte une charge négative et neutralise l’interaction des N terminaux avec les groupes phosphate. En conséquence, la chromatine condensée est transformée en une structure détendue de manière transitoire (voir figure 1) qui permet aux gènes d’être transcrits. L’enzyme catalysant l’acétylation est appelée histone acétyltransférase. Naïvement, on pourrait supposer qu’à partir d’un zygote, un organisme doit activer successivement tous les gènes disponibles au cours du développement pour vivre. Ainsi, à l’âge adulte, tous les gènes devraient être actifs. Cependant, l’activité simultanée de tous les gènes produirait un chaos incontrôlable de modèles d’expression génique ne permettant pas la différenciation coordonnée des cellules et des organes. Par conséquent, de nombreux gènes doivent être plus ou moins définitivement inactivés après avoir fait leur travail. Un tel statut peut être déclenché et maintenu par une étiquette épigénétique. Dans notre exemple, l’étiquette est la méthylation de la cytosine. Les gènes méthylés par une ADN méthyltransférase sont reconnus par la protéine MeCP2 qui se lie aux nucléotides méthylés. Cette protéine est complexée avec l’histone désacétylase. Une fois que MeCP2 se lie à l’ADN méthylé, l’histone désacétylase supprime les groupes acétyle, et la chromatine redevient condensée et inaccessible pour les facteurs de transcription. La chromatine silencieuse peut être maintenue pendant la majeure partie de la durée de vie d’un organisme. Un exemple de protéine médiatisant une telle tâche est codé par le gène polycomb.

1. Jones, P. L., G. J. Veenstra, P. A. Wade, D. Vermaak, S. U. Kass, N. Landsberger, J. Strouboulis et A. P. Wolffe. 1998. L’ADN méthylé et le MeCP2 recrutent l’histone désacétylase pour réprimer la transcription. Nat Genet 19: 187-91.

2. Nan, X., H. H. Ng, C. A. Johnson, C. D. Laherty, B. M. Turner, R. N. Eisenman et A. Bird. 1998. La répression transcriptionnelle par la protéine de liaison au méthyl-CpG MeCP2 implique un complexe d’histone désacétylase. Nature 393: 386-9.

Figure 1. Bestor, T. H. 1998. Gene silencing. La méthylation rencontre l’acétylation. Nature 393: 311-2. Les effets de la méthylation de la cytosine et de la désacétylation des histones sur la transcription. Le silençage transcriptionnel chez les vertébrés est généralement associé à la présence de 5-méthylcytosine (m5C) dans l’ADN. Nan et al.1 et Jones et al.2 ont maintenant découvert un lien entre la méthylation et la désacétylation des histones – MeCP2 (une protéine qui se lie à l’ADN méthylé) existe dans un complexe avec l’histone désacétylase